D2.2 Expresión génica

Solo Nivel Superior (NS).

Todas las células de un organismo multicelular comparten el mismo genoma, pero una neurona, un hepatocito y un linfocito desempeñan funciones radicalmente distintas. La diferencia no está en qué genes hay, sino en cuáles se encienden, durante cuánto tiempo y con qué intensidad. La expresión génica —el conjunto de procesos que convierten una secuencia de ADN en un producto funcional, normalmente una proteína— es el mecanismo por el que el genoma se traduce en fenotipo.

El control de la expresión opera en varios niveles superpuestos: regulación transcripcional mediante factores que se unen al ADN, control postranscripcional de la estabilidad y traducción del ARNm, y modificaciones epigenéticas que cambian la accesibilidad de la cromatina sin alterar la secuencia. Estos mecanismos explican la diferenciación celular, la respuesta al ambiente y fenómenos hereditarios como la impronta y las diferencias entre gemelos idénticos.

Regulación transcripcional y postranscripcional

Genoma, transcriptoma y proteoma

Ninguna célula expresa todos sus genes a la vez. El genoma es el repertorio completo de instrucciones; el transcriptoma es el subconjunto de genes que se están transcribiendo en un momento dado; y el proteoma es el conjunto de proteínas efectivamente sintetizadas. El patrón de expresión que distingue una célula de otra se manifiesta sobre todo en su transcriptoma y proteoma.

Tres lecturas del mismo genoma

Cada nivel filtra la información disponible y determina, en último término, el fenotipo celular.

Control transcripcional: factores, promotores y potenciadores

La etapa más regulada es el inicio de la transcripción. La ARN polimerasa no se une al ADN sin ayuda: necesita que un complejo de factores de transcripción generales ensamble la maquinaria sobre la región promotora del gen. Más allá del promotor, secuencias reguladoras adicionales modulan la frecuencia con la que se inicia la transcripción.

• Promotor: secuencia inmediatamente anterior al gen donde se ensambla el complejo de iniciación y se une la ARN polimerasa.
• Potenciadores (enhancers): secuencias, a menudo lejanas en la cadena, que al unirse a factores activadores aumentan la tasa de transcripción mediante plegamiento del ADN que las acerca al promotor.
• Factores de transcripción específicos: proteínas que reconocen motivos concretos en el ADN y reclutan o impiden el acceso de la polimerasa, traduciendo señales celulares (hormonas, estado metabólico) en cambios de expresión.

Regulación postranscripcional: vida útil del ARNm

Una vez sintetizado, el ARNm no es eterno. En células humanas su tiempo de vida va de minutos a días antes de ser degradado por nucleasas. Cuanto más persiste, más ciclos de traducción permite y mayor es la cantidad de proteína producida. La estabilidad depende de elementos en sus extremos —la caperuza 5′ y la cola poli-A— y de secuencias reguladoras en la región 3′ no traducida que reclutan factores estabilizadores o promotores de degradación. Controlar la degradación del ARNm es, por tanto, un modo eficaz de modular la traducción sin tocar el ADN.

Epigenética, diferenciación y herencia

Epigénesis y diferenciación celular

Durante el desarrollo embrionario, células inicialmente equivalentes adquieren identidades distintas. Este proceso, la epigénesis, consiste en la instauración progresiva de patrones estables de expresión génica que persisten a través de las divisiones mitóticas. Las marcas epigenéticas no alteran la secuencia de bases —el genotipo permanece intacto—, pero modifican qué partes del genoma son accesibles a la maquinaria de transcripción y, por tanto, el fenotipo.

Marcas epigenéticas principales

Dos modificaciones químicas reversibles condensan o relajan la cromatina y controlan la accesibilidad del ADN.

La estructura de la cromatina resultante se distribuye en dos estados funcionales. La eucromatina está poco condensada y resulta accesible a la maquinaria transcripcional; en ella se localizan los genes activos. La heterocromatina está densamente empaquetada y silenciada; corresponde a regiones cuya expresión está apagada en ese tipo celular.

El operón lac de Escherichia coli como modelo procariota

En procariotas, los genes con funciones relacionadas suelen agruparse en operones: una sola unidad de transcripción regulada por un único operador. El operón lac de Escherichia coli, que controla el metabolismo de la lactosa, es el modelo histórico de regulación inducible y un ejemplo IB de cómo un compuesto bioquímico externo modifica la expresión.

Otros ejemplos canónicos de regulación por factores externos son las hormonas en eucariotas —como el estrógeno, que activa transcripción en células diana— y el triptófano como represor en su propio operón bacteriano.

Herencia epigenética y reprogramación

Las marcas epigenéticas son heredables a través de la división celular. En mitosis, los patrones de metilación del ADN se copian fielmente a las cadenas hijas, manteniendo la identidad celular en cada linaje. En meiosis pueden transmitirse cambios epigenéticos a la descendencia si las marcas se conservan en las células de la línea germinal: es la base de la herencia epigenética transgeneracional.

Durante la formación de gametos, sin embargo, la mayoría —pero no la totalidad— de las marcas se eliminan. Esta reprogramación parcial explica fenómenos como la impronta genómica (la expresión diferencial de un alelo según su origen paterno o materno) y las diferencias fenotípicas entre híbridos recíprocos, como ligres y tigones.